Mesto Holíč leží na Západnom Slovensku v regióne Záhorie, 88 km severne od hlavného mesta SR Bratislavy, v severnej časti Trnavského samosprávneho kraja, 72 km severozápadne od krajského mesta Trnava. Administratívne je začlenené v okrese Skalica, od okresného mesta je vzdialené 7 km juhozápadným smerom.
Mesto leží na severnej hranici Slovenska s Českou republikou, je vstupnou bránou z Českej republiky na Slovensko - hraničný prechod Holíč – Hodonín na ceste prvej triedy E 51 spája Západné Slovensko - Nitriansko a Trnavsko s moravským Brnom(65 km). Najbližším susedným mestom je mesto Hodonín(5 km) v Českej republike. Mesto leží na severe Záhorskej nížiny na styku dvoch morfologických celkov – Chvojnickej pahorkatiny a Dolnomoravského úvalu.
Mesto leží na východnom okraji tzv. Stredoeurópskeho regiónu (hospodársky priestor s počtom obyvateľov 5,5 mil., s hlavnými pólami rozvoja Bratislava, Viedeň a Brno), regiónu s vysokým potenciálom rozvoja, pričom táto pozícia regiónu i mesta sa v čase sústavne zlepšuje.
Z hľadiska rozvojových pólov je poloha mesta priaznivá – prístup dopravnými koridormi ku krajskému mestu Trnava i k hlavnému mestu SR – Bratislave je cca 1 – 1,5 hod, dostupnosť najbližšieho medzinárodného mesta európskeho významu – Viedeň je 135 km – cca 2 hod. Mesto je prístupné všetkými formami dopravy – z dialnice D2 Bratislava – Brno cestou I. triedy I/2 z dialničnej križovatky Kúty vzdialenej 23 km, železnicou cez medzinárodný železničný uzol Kúty vzdialený 20 km, letecky miestnym vnútroštátnym športovým letiskom Aeroklubu a potenciálne i vodnou rekreačnou osobnou dopravou po rieke Morava napojenej na transeurópsku Dunajskú vodnú cestu.
Mesto má dostupný potenciál ťažiť zo svojej výhodnej geografickej polohy a intenzívne sa zapojiť do medzinárodného obchodu a rastu konkurencieschopnosti jeho lokálnej ekonomiky. Môže byť ovplyvnené efektívnou politikou hospodárskeho a sociálneho rozvoja mesta ako súčasti mikroregiónu a širšieho, regionálneho územia.